Offre de thèse: Détermination de cinétiques apparentes pour des transformations par mécanochimie, modélisation théorique

Job description

Informations:

Établissement : IMT Mines Albi
École doctorale : Mécanique, énergétique, génie civil et procédés (MEGEP, Toulouse)
Co-direction entre :
- Le centre RAPSODEE - Centre de Recherche d'Albi en génie des Procédés, des SOlides Divisés, de l'Énergie
et de l'Environnement – UMR CNRS 5302
- Le laboratoire i-CLeHS (Institute of Chemistry for Life and Health Sciences), UMR CNRS 8060

Encadrement : Rachel CALVET HDR (Directeur de thèse RAPSODEE), Frédéric LABAT i-CLeHS (Codirecteur de thèse), Alain CHAMAYOU (Co-encadrant - RAPSODEE), Ilaria CIOFINI (Co-encadrante - i-CLeHS)
Début de la thèse : 1er Octobre 2022
Date limite de candidature : 31 Juillet 2022



Présentation détaillée du sujet de thèse

Ce projet de recherche s’inscrit dans un projet plus large intitulé Chaîne de fabrication additive de médicaments en voie sèche qui a pour ambition d’explorer la faisabilité industrielle de la fabrication additive en voie sèche de médicaments à propriétés contrôlées. La personnalisation des traitements thérapeutiques, comme par exemple l’association de plusieurs médicaments en un (polypills), ainsi que la production « à la demande » de médicaments de dosages, de formes et de tailles variées, rendent pertinente la fabrication additive des

médicaments. Le développement industriel de ce type de procédé de fabrication additive nécessite de maîtriser toutes les étapes de la chaîne de fabrication, en particulier l’obtention des principes actifs solides à propriétés contrôlées, par synthèse chimique tout en réduisant l’emploi de solvants avec des effets néfastes sur l’homme et l’environnement.

La mécanochimie est une de méthodes non conventionnelles d'activation développées aujourd’hui qui permet de pallier l’utilisation de solvants et qui s’inscrit dans le cadre d’une chimie plus respectueuse de l’environnement. Elle permet l'activation de transformations chimiques par un stress mécanique à l’état solide en l’absence de solvant. Actuellement, la mécanochimie est appliquée pour améliorer les propriétés physicochimiques de principes actifs comme les solubilités, les vitesses de dissolution, la stabilité thermique

et la compressibilité par co-cristallisation. Mais, à notre connaissance, il n’existe pas de synthèse par mécanochimie de principe actif à l’échelle industrielle bien que plusieurs médicaments déjà sur le marché ont été synthétisés avec succès en laboratoire par ce procédé. Le verrou à lever est le passage de l’échelle laboratoire à l’échelle pilote dans un premier temps et dans le futur à l’échelle industrielle de tels procédés de synthèse par mécanochimie de principes actifs.

Le projet se déroulera en deux étapes : un aspect expérimental et un aspect modélisation/ simulation. L’aspect expérimental et une modélisation phénoménologique à l'échelle macroscopique seront développés à RAPSODEE. Concernant l’aspect expérimental, deux réactions chimiques avec des objectifs différents seront étudiées. La première réaction type réaction de Bourne (compétitive successive), menée en voie sèche, servira d’outil métrologique, en tant qu’indicateur de l’état de micro-mélange. L’influence de différentes conditions

opératoires (tailles initiales des réactifs solides, paramètres de procédés liés à l’action mécanique et à l’énergie spécifique, proportion des réactifs…) sur la cinétique apparente de la transformation sera examinée. L’objectif visé est de quantifier l’importance relative des différentes étapes (mélange/micromélange, broyage et augmentation de la surface de contact, réaction à l’échelle moléculaire…) sur la cinétique apparente. Fort de ces résultats, dans un deuxième temps, il s'agira de réaliser par mécanochimie, la synthèse d’un principe actif

de médicament déjà sur le marché ou de futures molécules potentiellement intéressantes pour le domaine pharmaceutique en s’appuyant sur l’expérience du centre RAPSODEE (P. F. Marques De Oliveira, 2015, L. Gonnet, 2019). En parallèle à l’étude expérimentale, l’équipe CTM de ChimieParisTech-PSL développera des méthodologies et les appliquera pour permettre la modélisation des cinétiques des réactions étudiées

expérimentalement à RAPSODEE. A cette fin, une modélisation basée sur les méthodes de la Théorie de la Fonctionnelle de la Densité (DFT) sera réalisée afin de caractériser les profils réactionnels possibles (en termes de structures des intermédiaires réactionnels et des états de transitions et des énergies associées) afin de fournir toutes les constantes réactionnelles et cinétiques associées aux transformations.

La confrontation des deux approches (macroscopique de l’état granulaire à RAPSODEE et mécanistique au niveau chimique à l’ENSCP) devrait permettre de confirmer ou d’infirmer en fonction des paramètres expérimentaux, la limitation de la vitesse de transformation par la cinétique de la réaction chimique ou par des phénomènes amonts (mise en contact des réactifs solides : mélange, micromélange, surface, taille des

particules).

Mots clés : Mécanochimie, cinétique, modélisation, Théorie de la Fonctionnelle de la Densité, synthèse

organique, procédé sans solvant


Références bibliographiques :

1) Y. A. Gueche, N. M. Sachez-Ballester, B. Bataille, A. Aubert, J. C. Rossi, I. Soulairol, Investigating the

Potential Plasticizing Effect of Di-Carboxylic Acids for the Manufacturing of Solid Oral Forms with

Copovidone and Ibuprofen by Selective Laser Sintering, Polymers, 13 (2019)

2) J.R. Bourne, Mixing and the Selectivity of Chemical Reactions, Org. Process Res. Dev. 7 (2003) 471–508

3) Gonnet L.; André-Barres C., Guidetti B.; Chamayou A., Menendez C.; Baron M.; Calvet R.; Baltas M.,

Study of the Two Steps and One-Pot Two-Step Mechanochemical Synthesis of Annulated 1,2,4-Triazoles,

ACS Sustainable Chemistry & Engineering, 8, 2020, 3114-3125

4) Oliveira, P. F. M.; Guidetti, B.; Chamayou, A.; André-Barrès, C.; Madacki, J.; Korduláková, J.; Mori, G.;

Orena, B. S.; Chiarelli, L. R.; Pasca, M. R.; Lherbet, C.; Carayon, C.; Massou, S.; Baron, M.; Baltas, M.,

Mechanochemical Synthesis and Biological Evaluation of Novel Isoniazid Derivatives with Potent

Antitubercular Activity, Molecules 2017, 22, 1457-1484

5) Oliveira, P. F. M.; Haruta N.; Chamayou A.; Guidetti B.; Baltas M.; Tanaka K.; Sato T; Baron M.;

Comprehensive experimental investigation of mechanically induced 1,4-diazines synthesis in solid state,

Tetrahedron, 2017, 73, 2305-2310

6) A. Boscoboinik, D. Olson, H. Adams, N. Hopper, W.T. Tysoe, Measuring and modelling mechanochemical

reaction kinetics, Chem. Commun. 56 (2020) 7730–7733

7) E. Gil-González, L.A. Pérez-Maqueda, P.E. Sánchez-Jiménez, A. Perejón, Paving the Way to Establish

Protocols: Modeling and Predicting Mechanochemical Reactions, J. Phys. Chem. Lett. 12 (2021) 5540–5546.

6) T. Stauch, A. Dreuw, Advances in Quantum Mechanochemistry: Electronic Structure Methods and Force

Analysis, Chem. Rev. 116 (2016) 14137–14180

7) B.S. Pladevall, A. Aguirre, F. Maseras, Understanding Ball Milling Mechanochemical Processes with DFT

Calculations and Microkinetic Modeling, ChemSusChem. 14 (2021) 2763–2768


Modalités de candidature :
Le dossier de candidature est à adresser à Rachel Calvet (rachel.calvet @mines-albi.fr).
Il doit contenir les informations suivantes:
- CV synthétique, avec notamment la situation professionnelle actuelle et les diplômes obtenus.
- Relevés des notes.
- Sujet de stage de recherche et lettre d’appréciation de l’encadrant(e).
- Lettre de motivation montrant l’adaptation du profil du candidat au sujet proposé.

Job requirements

Profil et compétences recherchées

Diplôme d'ingénieur ou de Master en Génie Chimique ou Génie des Procédés avec des connaissances et des

compétences en chimie organique, techniques d’analyses chimiques, cinétique chimique, génie de procédé et

modélisation.